Den wichtigsten Grundstock für die Sammlung bildete der Ankauf von etwa 100.000 Münzen und geschnittenen Steinen des Gelehrten Johannes Smetius in Nijmegen durch Kurfürst Johann Wilhelm (1658-1716), der noch in Düsseldorf residierte. Kurfürst Carl Philipp, jüngerer Bruder und Nachfolger Johann Wilhelms, ließ die Stücke 1730/31 nach Mannheim bringen.
Unter Carl Theodor kam ein neuer Sammlungsschwerpunkt hinzu: Neben dem Ankaufen von bemerkenswerten Einzelstücken in Gold und Silber ließ er auch Fundmünzen aus den pfälzischen Territorien erfassen. Durch eine frühe Art von Denkmalpflegegesetz aus dem Jahr 1749 wurden die Untertanen zur deren Abgabe verpflichtet – jedoch verbunden mit einer Entschädigung.
Darüber hinaus war die Sammlung sehr breit angelegt: Sie enthielt neben Prägungen aus der Zeit der griechisch-römischen Antike auch eine reiche Auswahl an Münzen aus dem Mittelalter und der frühen Neuzeit (bis 18. Jahrhundert).
Das Münz- und Medaillenkabinett wurde bereits 1781 nach München gebracht. Das damals entstandene Übergabeprotokoll lässt die Dimensionen der umfangreichen Sammlung deutlich werden: Insgesamt sind 16.121 Münzen und Medaillen, davon 8.090 antike und 8.031 „moderne“ aufgeführt.
Die gezeigten Münzen und Medaillen aus dem 15. bis 18. Jahrhundert stammen aus der kurfürstlichen Sammlung.